進入21世紀以來,伴隨全球生物科學領(lǐng)域顛覆性技術(shù)突破迭出,各類新技術(shù)、新療法成為創(chuàng)新藥研發(fā)熱門,也成為資本競逐的焦點,推動全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)高速發(fā)展。
一個又一個的藥物銷售神話不斷刺激國內(nèi)外各大藥企的神經(jīng)。受益于政策環(huán)境改善及資本市場大力支持,國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)近年也迎來發(fā)展契機,創(chuàng)新藥企業(yè)大量涌現(xiàn)并逐漸形成產(chǎn)業(yè)集群,與全球創(chuàng)新藥企競逐于各細分賽道。
中國創(chuàng)新藥企的研發(fā)實力和產(chǎn)業(yè)規(guī)模究竟發(fā)展到什么水平,未來又將走向何方?哪些創(chuàng)新藥賽道更具前景,又有哪些商業(yè)化策略更適合中國藥企?本報告選取抗體偶聯(lián)藥物(ADC)、靶向蛋白降解藥物(PROTAC)、小核酸藥物、細胞治療以及AI制藥五大前沿醫(yī)藥領(lǐng)域,就上述市場關(guān)注度較高的話題展開探討。
(相關(guān)資料圖)
01 ADC 藥物:“魔法子彈”漸趨成熟
1.1 優(yōu)勢:泛瘤種治療潛力
1.2 市場前景
1.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
1.3.1 HER2 靶點競爭
1.3.2 差異化靶點布局
1.4 發(fā)展瓶頸:滲透率有待提升
02 靶向蛋白降解藥物:打破不可成藥“魔咒”
2.1 技術(shù)路徑:PROTAC 更勝一籌
2.2 在研管線
2.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
03 小核酸藥物:生物藥研發(fā)第三波浪潮核心
3.1 優(yōu)勢:長效性&適應(yīng)癥廣泛
3.2 技術(shù)路徑:siRNA與ASO
3.3 市場前景
3.4 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
04 CAR-T 細胞療法:“活的腫瘤藥”
4.1 優(yōu)勢:有望完全治愈癌癥
4.2 技術(shù)路徑:CAR-T仍是主流
4.3 實體瘤拓展
4.4 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
4.5 發(fā)展瓶頸:價格高昂亟待降本
05 AI 制藥:等待臨界點
5.1 優(yōu)勢:改變“倒摩爾”現(xiàn)狀
5.2 技術(shù)路徑:生成式AI更具創(chuàng)新性
5.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
5.4 商業(yè)模式
5.5 發(fā)展瓶頸:仍待臨床驗證
06 結(jié)語
附錄:前沿醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)地圖
1. ADC藥物:“魔法子彈”漸趨成熟
ADC藥物由抗體、連接子和載藥三部分組成,其中抗體部分用于對腫瘤精準靶向,連接子保障藥物在血液中的良好穩(wěn)定性以及精準釋放,載藥部分相對于單抗藥物進一步加強了對腫瘤的殺傷能力。這三個組成部分共同構(gòu)成了ADC藥物集化療藥物殺傷力和精準療法特異性于一身的特點,能在增大化療藥物治療窗口的同時,加強精準療法的殺傷力,從而提高抗腫瘤藥物的治療指數(shù),被譽為“魔法子彈”。
ADC藥物此前經(jīng)數(shù)年研發(fā)但鮮有突破,2019年以來DS-8201(商品名:Enhertu)在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌等方面表現(xiàn)出驚人療效,成為ADC藥物研發(fā)近年來罕見的重大進展,不僅讓ADC藥物迅速大火,也令HER2成為目前熱度最高的ADC藥物靶點。
1.1 優(yōu)勢:泛瘤種治療潛力
第三代藥物DS-8201是近年來最為成功的ADC藥物,幾乎以一己之力帶火了整個ADC賽道。DS-8201于2019年上市,憑借突破性的藥物設(shè)計理念,在HER2陽性乳腺癌治療領(lǐng)域取得了顛覆性的臨床效果,成為目前唯一一個在先前接受過化療和抗HER2療法治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,顯示出相比化療顯著延長總生存期的HER2靶向療法。
療效上,DS-8201組mPFS(中位無進展生存期)=25.1個月,優(yōu)于羅氏T-DM1(Kadcyla)的7.2個月;DS-8201組患者總生存率94.1%,優(yōu)于T藥的85.9%。并且該藥在胃癌、NSCLC等領(lǐng)域顯示出優(yōu)異效果,不斷拉高人們對ADC這一技術(shù)路徑的認知。
2023年3月7日,阿斯利康和第一三共宣布,在最新的II期臨床試驗(DESTINY-PanTumor02)中,Enhertu達成客觀緩解率和緩解持續(xù)時間這兩項療效終點,并在多線治療后進展患者的HER2表達的多種晚期實體腫瘤中表現(xiàn)出持久反應(yīng),入組患者癌癥種類包含膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見腫瘤。
據(jù)了解,HER2陽性比例高的癌種主要包括:乳腺癌大約20-30%;胃癌約10-30%;食道癌約17%左右;卵巢癌約20-30%;子宮內(nèi)膜癌約21-47%;肺癌約20%;膀胱癌占12%等??梢钥吹?,此次DS-8201臨床試驗涵蓋了其中大部分瘤種。
查理投資的投資總監(jiān)李一丁對第一財經(jīng)表示,此次試驗數(shù)據(jù)意味著只要有HER2蛋白表達的癌癥患者都可以從這款藥物獲益,明顯降低死亡風險,提高生存期,“這在癌癥治療領(lǐng)域是突破性的,Enhertu將成為新的‘不限癌種’的靶向療法。”
1.2 市場前景
基于DS-8201的巨大成功,ADC藥物成為目前最炙手可熱的創(chuàng)新藥賽道,包括一眾MNC在內(nèi)的各大創(chuàng)新藥企業(yè)均在加緊這一領(lǐng)域的布局。2019年以來全球ADC藥物領(lǐng)域License及并購交易規(guī)模超過400億美元。其中,第一三共制藥于2019年將旗下HER2 靶向的DS-8201和TROP2 靶向的DS-1062兩款重磅產(chǎn)品分別以超過60億美元的價格授權(quán)給阿斯利康,成為ADC藥物發(fā)展至今最大的贏家。
得益于資金持續(xù)大規(guī)模涌入,目前全球范圍內(nèi)ADC藥物管線儲備極為豐富。全球披露的ADC項目目前達到339個,中國公司的項目有104個,占比30%。
市場研究機構(gòu)弗若斯特沙利文稱,2022年,全球ADC藥物市場規(guī)模已達到76億美元,預(yù)計未來將以超過30%的復(fù)合年均增長率持續(xù)快速增長,并有望在2030年達到638億美元。
1.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
中國企業(yè)近年來在ADC藥物研發(fā)方面的投入力度持續(xù)加大,并于2021年后陸續(xù)獲得重大突破,技術(shù)水平逐漸在全球范圍內(nèi)獲得認可。目前來看,布局ADC賽道的上市公司多為平臺型生物制藥企業(yè),主要聚集于上海、成都、蘇州等地,研究管線豐富,且進度相對靠前。
榮昌生物(688331.SH)于2021年以26億美元的價格將維迪西妥單抗的海外權(quán)益出售給了Seagen,刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀錄;2022年底,科倫藥業(yè)(002422.SZ)旗下科倫博泰(06990.HK)與默沙東就7款臨床前ADC分子達成了總金額94.75億美元的合作,成為迄今為止中國公司獲得的最大生物制藥對外許可交易;2023年2月,樂普生物(02157.HK)與康諾亞(02162.HK)宣布,與阿斯利康就CMG901達成全球獨家授權(quán)協(xié)議,將獲得總額達到11.88億美元的預(yù)付款和里程碑付款。
更多專注于ADC領(lǐng)域的Biotech企業(yè)主要聚集在蘇州,針對單一或少數(shù)管線進行研發(fā)并取得突破,2023年以來9筆實現(xiàn)License out的ADC管線中,就有7筆來自于此類biotech企業(yè)。
1.3.1 HER2靶點競爭
具有高度成藥性的HER2靶點是國內(nèi)ADC藥企最為關(guān)注的方向。據(jù)統(tǒng)計,目前中國有超過38%的在研ADC藥物集中在HER2靶點,其中進入到II期或更高臨床階段的HER2陽性乳腺癌適應(yīng)癥ADC候選藥物就有9種,而處于臨床早期或臨床前研究階段的研發(fā)項目數(shù)量更多。
樂普生物聯(lián)席總經(jīng)理胡朝紅博士表示,當前對于中國創(chuàng)新藥企業(yè)而言,fast-follow(快速跟隨)依然是目前最佳的開發(fā)策略。中國藥企的長處在于藥物的工程化改造,尤其是ADC藥物,通過對抗體、連接子以及載藥等環(huán)節(jié)進行工程化改造后,藥物性能的提升空間非??捎^,以此來實現(xiàn)Best in Class,國產(chǎn)ADC藥物可以更好地在同一靶點中實現(xiàn)差異化優(yōu)勢。
據(jù)悉,樂普生物的HER2靶向ADC藥物MRG002,通過對曲妥珠單抗進行抗體層面的設(shè)計,在安全性和藥物療效方面同時得到了提升。胡朝紅介紹稱,該藥物在UC等適應(yīng)癥方面臨床數(shù)據(jù)相比DS-8201均取得了一定優(yōu)勢,目前針對胃癌適應(yīng)癥已在美國獲得孤兒藥認定。
此外,科倫博泰A166通過采用新型定點偶聯(lián)技術(shù),在藥代動力學方面獲得顯著優(yōu)勢,在HER2陽性實體瘤中整體ORR可達73.%,目前正在II期臨床階段;浙江醫(yī)藥/新碼生物的ARX-788,在HER2陽性晚期患者的早期臨床中ORR可達74%(DS-8201為60.9%),即將申報NDA。
1.3.2 差異化靶點布局
部分國內(nèi)ADC藥物的研發(fā)項目選擇了靶點差異化的競爭策略,Claudin18.2、TROP2等靶點,以及一些HER2低表達適應(yīng)癥的研發(fā)項目日漸增多,并陸續(xù)獲得突破。
科倫博泰在研的TROP2 ADC藥物可達到ORR(客觀緩解率)=43.6%,優(yōu)于吉利德同類產(chǎn)品,未來該產(chǎn)品還可以在尿路上皮癌等晚期實體瘤中進行拓展。榮昌生物、禮新醫(yī)藥Claudin 18.2靶點相關(guān)產(chǎn)品都已經(jīng)進入II期臨床試驗階段,石藥集團(01093.HK)和科倫藥業(yè)也均有這一靶點在研新藥被海外企業(yè)引進。
樂普生物除了在Claudin18.2 靶點的研發(fā)獲得阿斯利康的青睞外,其ADC藥物在CD20、EGFR、TF等其他靶點的研發(fā)也在持續(xù)推進。其中,EGFR靶向相關(guān)適應(yīng)癥的研究進度居前。胡朝紅介紹稱,目前樂普生物針對EGFR靶向ADC藥物的研究已進入III期臨床研究,進度在全球領(lǐng)先,并且鼻咽癌適應(yīng)癥獲得美國FDA孤兒藥認定和中國CDE突破性治療藥物認定。
李一丁認為,對HER2以外新靶點的探索會產(chǎn)生非常具有投資價值的企業(yè),尤其是在所治療適應(yīng)癥的領(lǐng)域中最好或最快的藥物都適合投資。
1.4 發(fā)展瓶頸:滲透率有待提升
國內(nèi)ADC藥物市場規(guī)模近年來實現(xiàn)快速增長,但整體滲透率仍相對較低,價格昂貴和臨床數(shù)據(jù)不足,是目前ADC藥物在國內(nèi)滲透率低的重要原因。
胡朝紅表示,成本控制是提升藥物可及性的關(guān)鍵之一,也是ADC藥物前期研發(fā)階段就需要認真并重點考慮的問題,只有不斷優(yōu)化和完善生產(chǎn)工藝,依托成熟的生產(chǎn)平臺,提升效率并減少損耗才能實質(zhì)性降低ADC藥物的生產(chǎn)成本,從而在提升藥物可及性上獲得優(yōu)勢。
另一方面,諸如鼻咽癌、胃癌、肝癌等瘤種僅在國內(nèi)屬于高發(fā)腫瘤,在歐美地區(qū)卻屬于罕見病,歐美的MNC對于這些疾病的ADC藥物開發(fā)熱情相對較低,治療藥物有限,導致國內(nèi)相關(guān)腫瘤藥物價格高昂。胡朝紅表示,面對此類“中國特有”的難題,中國的藥企有責任為中國病患者去努力尋找安全有效的治療方案。
ADC藥物理論上可以覆蓋所有癌癥治療,有望極大程度滿足國內(nèi)的腫瘤臨床治療需求。胡朝紅表示,ADC藥物相比傳統(tǒng)化療不僅療效提升還能顯著減少治療副作用,預(yù)計后期隨著ADC藥物與免疫治療聯(lián)合用藥,療效提升將更為明顯。
2. 靶向蛋白降解藥物:打破不可成藥“魔咒”
打破蛋白靶點“不可成藥”限制,靶向蛋白降解技術(shù)為一些“無藥可治”的疾病帶來全新潛力治療手段,其中PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)路徑已取得重大突破,是目前發(fā)展最快、優(yōu)勢最為突出的蛋白降解技術(shù)路徑。
2021年以來,全球PROTAC藥物產(chǎn)業(yè)化步伐持續(xù)加快,國內(nèi)也有7款自研藥物進入臨床試驗階段。海創(chuàng)藥業(yè)(688302.SH)董事長陳元偉對第一財經(jīng)表示,PROTAC技術(shù)已經(jīng)被市場所認可和接受,“如果有PROTAC藥物完成三期臨床被驗證療效良好,同時,獲得FDA或者中國的批準上市,將會成為推動PROTAC賽道快速發(fā)展的重要標志”。
業(yè)內(nèi)人士認為,未來在全球腫瘤治療及其他重大疾病治療領(lǐng)域,PROTAC將逐漸發(fā)揮其重要優(yōu)勢,有望成長為下一個PD-1,擁有千億美元市場前景。
2.1 技術(shù)路徑:PROTAC更勝一籌
傳統(tǒng)小分子或抗體藥物主要通過長期占據(jù)靶向蛋白質(zhì)活性位點,實現(xiàn)特定蛋白功能的阻斷,抑制致病細胞生長復(fù)制達到治療效果。然而由于蛋白結(jié)構(gòu)存在局限性,目前20000種人類蛋白質(zhì)中,80%以上具有“不可成藥性”,剩余可靶向蛋白質(zhì)中也存在易產(chǎn)生耐藥性突變等問題,這成為限制小分子靶向藥物進一步發(fā)展的主要瓶頸。
在新技術(shù)和新思路推動下,針對“不可成藥”蛋白靶點的新藥研發(fā)近年來取得了一系列進展。其中,基于蛋白降解功能研發(fā)新型小分子藥物成為一個重要方向。
靶向蛋白降解領(lǐng)域的研究可以追溯到1992年,目前已有PROTAC、分子膠、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多種蛋白降解技術(shù)技術(shù)陸續(xù)出現(xiàn)。其中,PROTAC是一種基于泛素-蛋白酶系統(tǒng)而發(fā)展的一種蛋白降解新技術(shù),短暫附著后即可觸發(fā)靶蛋白泛素化反應(yīng),進而通過人體自帶的蛋白處理系統(tǒng)(泛素-蛋白酶體系統(tǒng))降解致病蛋白。
打破蛋白靶點“不可成藥”的限制,意味著蛋白降解技術(shù)將可以為原先“無藥可治”的疾病提供全新的治療手段,而PROTAC技術(shù)可以降解近80%人體細胞內(nèi)蛋白質(zhì),相較于其他蛋白降解技術(shù)擁有更為廣泛的應(yīng)用前景,尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域,未來或有望在全球腫瘤治療領(lǐng)域扮演重要角色。
E3連接酶配體是PROTAC藥物的重要組成部分,2015年,第二個E3連接酶——VHL被發(fā)現(xiàn)成為PROTAC藥物研究最為關(guān)鍵的突破,標志著改善PROTAC分子成藥性成為可能,此后全球PROTAC研究項目激增,已成為目前發(fā)展最快的蛋白降解技術(shù)路徑之一。
陳元偉表示,PROTAC藥物完全不同于傳統(tǒng)小分子藥物的作用機制,是一項革命性的靶向策略,巨大的想象空間正吸引越來越多制藥公司對這個領(lǐng)域進行持續(xù)研究探索。
目前PROTAC藥物研發(fā)覆蓋較多的是ER(雌激素受體)、AR(雄激素受體)、BTK(布魯頓氏酪氨酸激酶)等成熟藥物靶點,適應(yīng)癥分別為前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。綜合弗若斯特沙利文等機構(gòu)統(tǒng)計,到2024、2025年,乳腺癌、前列腺癌藥物市場規(guī)模分別有望達到475億美元和233億美元,BTK藥物市場有望達到219億美元,僅這三個適應(yīng)癥就擁有近千億美元市場空間。陳元偉預(yù)計,PROTAC藥物有成為繼ADC藥物之后又一個爆款藥物的潛力。
2.2 在研管線
靶向蛋白降解技術(shù)受到關(guān)注以來,一批專注于開發(fā)蛋白降解劑的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、Kymera Therapeutics等相繼成立,推動多款蛋白降解劑進入臨床研究并獲得初步積極數(shù)據(jù)。同時,羅氏、輝瑞等制藥巨頭也開始在該領(lǐng)域持續(xù)加碼。
但截至2023年4月,全球仍未有蛋白降解藥物獲批上市,在研藥物中PROTAC項目最多,進展也最快,共17款PROTAC藥物進入臨床,173款藥物處于臨床前階段。
目前蛋白降解領(lǐng)域研發(fā)進度靠前的企業(yè)中,Arvinas是PROTAC技術(shù)路徑的頭部公司,其開發(fā)的ARV-110和ARV-471是全球率先進入臨床試驗的PROTAC藥物。2022年2月,Arvinas宣布ARV-110在臨床試驗中持續(xù)顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據(jù),并計劃在年內(nèi)啟動關(guān)鍵臨床試驗。2022年年底,ARV-471部分臨床II期數(shù)據(jù)出爐,并注冊了首個III期臨床,預(yù)計2024年初步完成。
2.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
國內(nèi)企業(yè)在蛋白降解藥物領(lǐng)域的研究也已取得諸多進展,包括海創(chuàng)藥業(yè)、開拓藥業(yè)(09939.HK)、海思科(002563.SZ) 等藥企在內(nèi),國內(nèi)已有7款蛋白降解藥物陸續(xù)進入臨床研究階段。
從技術(shù)路徑和靶點分布來看,國內(nèi)企業(yè)主要聚焦的技術(shù)路徑依然是PROTAC,但也有越來越多的公司開始關(guān)注分子膠、CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑(CELMoD)等技術(shù)路徑,并取得了不同程度的進展。在針對靶點方面,以IKZF1/3、ER、AR、BTK等靶點居多。
從區(qū)域分布來看,蛋白降解藥物研發(fā)企業(yè)主要集中在上海地區(qū),但研發(fā)進度多數(shù)處于臨床前階段。相比之下,四川、江蘇的蛋白降解藥物研發(fā)企業(yè)數(shù)量同樣可觀,并且研發(fā)進度較快,有不少項目已經(jīng)進入臨床階段。
上市公司中,海創(chuàng)藥業(yè)目前已申請PROTAC技術(shù)相關(guān)全球發(fā)明專利近30項。公司自主研發(fā)的口服PROTAC藥物HP518是中國首個進入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物,正在澳大利亞開展I期臨床研究。陳元偉告訴記者,該藥已于2023年獲得FDA批準在美國進行臨床試驗,目前在美國臨床1b試驗已正式啟動,有望在明年完成。
海思科擁有超過20個PROTAC項目,布局的靶點有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK為靶點的HSK29116進展最快,已于2021年4月啟動臨床,成為該公司Protac研發(fā)平臺首個進入臨床的產(chǎn)品。東吳證券表示,與已上市BTK抑制劑相比,HSK29116有望在靶點選擇性和BTK耐藥突變等方面取得突破,為B細胞惡性腫瘤患者帶來新的選擇。
陳元偉表示,國內(nèi)藥企在藥物創(chuàng)新方面仍有一定距離,尤其是諸如連接體、制劑方面的技術(shù)仍有瓶頸需要突破,美國的頭部制藥公司依然是蛋白降解領(lǐng)域的絕對領(lǐng)跑者。“從商業(yè)化策略來看,國內(nèi)研發(fā)企業(yè)如果能在臨床試驗階段與跨國企業(yè)簽署licence out的授權(quán)協(xié)議,仍將是比較好的出路。”
3. 小核酸藥物:生物藥研發(fā)第三波浪潮核心
新冠疫情令mRNA疫苗廣為人知,也令小核酸藥物進入更多人視野。
受限于遞送技術(shù)尚不成熟,目前小核酸藥物靶點仍主要局限于肝臟組織,適應(yīng)癥多為罕見病和遺傳病。青僑陽光基金經(jīng)理林偉認為,核酸藥物已成為全球生物藥研發(fā)第三波浪潮的核心,即使是目前局限于肝靶點的階段,應(yīng)用前景也不可估量,尤其是在降脂降壓等慢性病領(lǐng)域。
被稱為“RNA療法第一股”的圣諾醫(yī)藥(02257.HK)董事長陸陽博士對第一財經(jīng)表示,以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能,一旦突破肝靶向限制,其廣泛應(yīng)用場景將帶來可觀市場空間,尤其在腫瘤治療方面,未來需求及發(fā)展空間巨大,“對標單抗藥物發(fā)展進程,核酸藥物市場規(guī)模仍有很大潛力。”
3.1 優(yōu)勢:長效性&適應(yīng)癥廣泛
核酸(nucleic acids)是一種生物大分子,包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA),其中能夠用于疾病預(yù)防和治療的,被統(tǒng)稱為核酸藥物。小核酸藥物是指長度較短,堿基或堿基對少于30的單鏈或雙鏈核酸藥物分子,主要通過堿基互補配對作用于細胞內(nèi)的mRNA,進而調(diào)控蛋白質(zhì)表達來達到治療效果。
由于直接作用于基因表達調(diào)控層面,相比于靶向蛋白質(zhì)的療法,小核酸藥物具有研發(fā)周期短、成功率高、體內(nèi)毒性低,藥效時間長等諸多優(yōu)點。尤其是在長效性方面,目前已上市的部分小核酸藥物有效性達到6-9個月,是小分子化藥和抗體藥物所難以匹敵的。
覆蓋靶點范圍廣規(guī)模大,潛在適應(yīng)癥廣泛是小核酸藥物另一大優(yōu)勢。由于對蛋白靶點有特殊結(jié)構(gòu)要求,目前小分子化藥和抗體藥物可靶向的人體蛋白僅有數(shù)百個,而小核酸藥物以RNA為靶點,已知靶點達到數(shù)千個,這意味著小核酸藥物潛在可治療適應(yīng)癥更為廣泛。
3.2 技術(shù)路徑:siRNA與ASO
目前小核酸藥物以小干擾核酸(siRNA)、反義核酸(ASO)兩大技術(shù)路徑為主,其他諸如miRNA、saRNA等小核酸藥物也在陸續(xù)研制中。其中反義寡核苷酸由于發(fā)現(xiàn)較早,在小核酸藥研發(fā)中占據(jù)主導地位,目前已有9款藥物獲批上市。核酸干擾(RNAi)機制于1998年被發(fā)現(xiàn),雖然起步較晚,但在治療效率、安全性以及長效性方面優(yōu)勢更為突出,由此吸引了越來越多企業(yè)入局,逐漸成為最熱核酸藥賽道,目前已有5款來自行業(yè)旗艦公司Alnylam的siRNA藥物獲得美國和歐洲監(jiān)管部門批準進入市場,其他多數(shù)仍處于不同的臨床階段。
“在核酸藥領(lǐng)域,技術(shù)路線、遞送技術(shù)代差優(yōu)勢、先發(fā)卡位優(yōu)勢,是構(gòu)成企業(yè)核心競爭力的關(guān)鍵因素。”林偉表示,在當前遞送技術(shù)尚不成熟,未形成代差優(yōu)勢的情況下,所選擇的技術(shù)路線將構(gòu)成核酸藥企業(yè)的核心競爭力,相比之下,siRNA技術(shù)路線的企業(yè)更具優(yōu)勢。
陸陽也認為,以siRNA藥物為首的新型核酸療法擁有巨大潛能,一旦突破肝靶向限制,其廣泛應(yīng)用場景將帶來可觀市場空間,“對標單抗藥物發(fā)展進程,100億美元左右的市場規(guī)模大抵相當于單抗藥物在歷經(jīng)十年發(fā)展后(2010年)所達到的水平,時至今日,僅阿達木單抗(humira)單款藥物市場規(guī)模就已突破200億美元。”
據(jù)悉,SiRNA藥物由于其RNA分子在體內(nèi)易于分解,采用高效率的跨細胞膜載體遞送技術(shù)是主流趨勢,也是該項技術(shù)研發(fā)的重要瓶頸所在。陸陽表示,“遞送技術(shù)的突破極具挑戰(zhàn)性”,一項合格的遞送技術(shù)需要同時保證精準遞送、維持藥物活性并具有較高的安全性。但由于個體差異,即使是同一藥物遞送技術(shù),在不同人體內(nèi),以及針對不同適應(yīng)癥時都可能產(chǎn)生不同效果。因此,核酸藥遞送技術(shù)真正投入到臨床應(yīng)用中需要長期的技術(shù)積累和突破。目前國內(nèi)小核酸藥企業(yè)多采用fast-follow策略,主要原因就是遞送技術(shù)上無法取得創(chuàng)新性突破。
3.3 市場前景
受限于遞送技術(shù)尚不成熟,目前小核酸藥物靶點仍主要局限于肝臟組織,適應(yīng)癥更多集中在遺傳病、罕見病以及個別肝相關(guān)慢性疾病,覆蓋患者群體規(guī)模較小,市場仍處于剛剛起步階段。
平安證券統(tǒng)計顯示,截至2020年,全球小核酸藥物銷售額在35億美元左右,其中銷售額最高的是Ionis和Biogen合作開發(fā)的Spinraza(nusinersen),作為全球首款獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物,其在2020年實現(xiàn)收入20.52億美元。
林偉認為,即使是目前局限于肝靶點的階段,核酸藥物應(yīng)用前景也不可估量,尤其是在降脂降壓等慢性病領(lǐng)域。在降脂方面可能還會面臨單抗等其他藥物的競爭,但在高血壓以及ATTR疾病治療方面,肝靶向的小核酸藥擁有無可比擬的優(yōu)勢。一旦突破,將為核酸藥物打開可觀市場前景。
目前siRNA藥物在高膽固醇、高血壓、糖尿病等疾病領(lǐng)域的應(yīng)用都指日可待。未來市場規(guī)模的進一步拓展還有賴于人們對于核酸藥物的認知和接受度,同時還需要加大力度拓展適應(yīng)癥覆蓋范圍。陸陽預(yù)計,未來siRNA藥物研發(fā)路徑的突破方向有兩個,一個中樞神經(jīng)系統(tǒng),指向腦科疾病,如帕金森、阿爾茨海默癥等,另一方向則指向腫瘤治療領(lǐng)域。“到目前為止,腫瘤治療的臨床需求遠沒有滿足,且腫瘤治療的需求將長期存在,這給siRNA藥物治療留下的市場空間也非??捎^”。
光大證券測算,綜合傳染病、慢性病、腫瘤三大領(lǐng)域5種適應(yīng)癥,除去mRNA新冠疫苗以及罕見病核酸藥物,到2034年預(yù)計國內(nèi)小核酸藥物市場規(guī)模將達到千億元人民幣。
3.4 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
長期以來,中小型Biotech公司是推動小核酸藥物技術(shù)進步的主要動力,隨著行業(yè)應(yīng)用前景被逐漸認知,相關(guān)企業(yè)也越來越受到各路資本的關(guān)注。
國內(nèi)核酸藥物行業(yè)近20年來共經(jīng)歷了兩波發(fā)展高潮,第一波是在2007年小核酸藥物研究獲得諾獎之后,國內(nèi)大量生物科技公司或通過自身研發(fā),或通過技術(shù)引進等方式進入核酸藥領(lǐng)域;2018年來國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展迎來第二波高峰,大量專家及科研人員回國創(chuàng)業(yè),不少公司陸續(xù)進入核酸藥領(lǐng)域。
目前,據(jù)不完全統(tǒng)計,包括上市公司圣諾醫(yī)藥、騰盛博藥(02137.HK)等在內(nèi),國內(nèi)專注于小核酸藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥企業(yè)近20家,此外,君實生物(688180.SH)、舒泰神(300204.SZ)以及悅康藥業(yè)(688658.SH)等公司也紛紛涉足小核酸藥物研究。從區(qū)域分布來看,長三角地區(qū)是國內(nèi)小核酸企業(yè)的聚集地,其中,江蘇更是小核酸藥物企業(yè)最主要的分布地區(qū)。
頭部公司中,圣諾醫(yī)藥目前布局了多肽納米顆粒(PNP)、新型GalNAc siRNA以及呼吸道給藥等多個技術(shù)平臺,用于開發(fā)廣泛的腫瘤和纖維化疾病藥物,其中公司在PNP領(lǐng)域的研究處于全球領(lǐng)先地位。
適應(yīng)癥選擇上,圣諾的研究采取穩(wěn)健策略從相對較為輕微的皮膚鱗癌介入,逐步驗證靶點的準確性以及藥物的安全性。據(jù)了解,公司目前在研的16款候選藥物中,核心產(chǎn)品STP705是一種雙靶點TGF-β1/COX-2抑制劑,其針對非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)的管線目前處于美國臨床IIb期,針對增生性瘢痕(HTS)的管線亦已在美國啟動IIa期研究。
瑞博生物是國內(nèi)另一家核酸藥龍頭,已建立小核酸藥物全技術(shù)鏈整合研發(fā)平臺。2022年9月19日,瑞博生物宣布自主研發(fā)的以PCSK9為靶點的小核酸藥物(RBD7022注射液)獲批在中國開展首次人體臨床試驗,該藥是一種針對高血脂癥的GalNAc綴合的siRNA藥物。此外,騰盛博藥(02137.HK)從Vir引進的BRII-835是一款靶向HBV高度保守DR2區(qū)的siRNA,可抑制多種乙肝蛋白的表達,目前II期臨床已完成。
平臺型創(chuàng)新藥企中,舒泰神(300204.SZ)在研的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的STSG-0002為一款針對乙肝病毒的shRNA藥物,當前正處于臨床I期,全球范圍內(nèi)迄今尚無相同靶點基因藥物獲批上市。君實生物與合作伙伴潤佳上海共同研發(fā)的一種靶向ANGPTL3(血管生成素樣蛋白 3)的siRNA藥物,“JS401注射液”臨床試驗申請獲得臨床默示許可,該藥物主要用于高脂血癥等治療。
陸陽指出,目前國內(nèi)在研的小核酸藥物項目絕大部分是通過license in的方式引入項目進行開發(fā),“盡管這些藥物已在國外開展臨床試驗,但多數(shù)項目仍然面臨挑戰(zhàn),憑借這一方式進行國內(nèi)研究,失敗風險較高”。他認為,一些全球布局,同時在國內(nèi)外推進技術(shù)研究,基本功比較扎實的企業(yè),更可能在這一波核酸藥發(fā)展浪潮中獲得成功。
4. CAR-T細胞療法:“活的腫瘤藥”
CAR-T細胞療法在血液瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)異效果,令其成為近年全球發(fā)展最為迅速的醫(yī)藥細分賽道之一。
目前全球已有超過2700個活躍的細胞治療管線。隨著參與者的持續(xù)增多,市場空間有限的血液瘤治療領(lǐng)域逐漸變得擁擠;動輒百萬元一針的價格,也嚴重限制了其市場滲透率的提升。
業(yè)內(nèi)人士稱,在實體瘤領(lǐng)域的應(yīng)用,以及通用化的同種異體技術(shù),已成為目前細胞治療技術(shù)最重要的兩大突破方向。
4.1 優(yōu)勢:有望完全治愈癌癥
近年來,隨著基因技術(shù)的持續(xù)發(fā)展,通過基因改造人體免疫細胞來清除腫瘤的細胞治療技術(shù)快速興起,成為繼放化療、靶向治療之后,人類在腫瘤治療領(lǐng)域的又一技術(shù)突破。
細胞治療的核心機制,即提取患者自身免疫細胞后,嵌入特殊基因片段,使其具備針對性的腫瘤識別能力和更強的殺傷性,或者更快的擴增能力,經(jīng)過體外擴增后回輸患者體內(nèi)來達到腫瘤殺滅的目的。
李一丁對第一財經(jīng)表示,相對其他技術(shù),細胞治療是使用活的細胞作為攻擊腫瘤的武器,目前來看是可以達到長期控制癌癥甚至治愈的療法,在一些早期臨床的患者體內(nèi),10年后仍然有細胞治療的細胞存活在體內(nèi)發(fā)揮作用。“在血液癌治療領(lǐng)域,細胞治療已可以取代骨髓移植的地位,成為最有力武器,甚至可以治愈多種血液癌癥。”
基于在血液癌癥領(lǐng)域的巨大成功,近年來全球細胞治療研發(fā)管線爆發(fā)式增長。根據(jù)《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》統(tǒng)計,截至2022年4月15日,全球共有2765個活躍的細胞治療藥物管線,較2021年同比增長36%。
同時,細胞治療領(lǐng)域首款重磅藥物也已出現(xiàn)。2022年,吉利德的Yescarta(阿基侖賽)由于推進二線治療,患者覆蓋數(shù)量顯著增加,年內(nèi)實現(xiàn)銷售金額11.6億美元,同比增長達到66.9%。
這是一款基于CD19靶點的用于治療大B細胞淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品。李一丁表示,相比淋巴細胞瘤,多發(fā)性骨髓瘤將是細胞治療領(lǐng)域前景更為可觀的細分賽道,相信未來會出現(xiàn)50億美元以上的重磅藥物。
4.2 技術(shù)路徑:CAR-T仍是主流
根據(jù)所改造的免疫細胞以及嵌入基因片段的不同種類,細胞治療技術(shù)目前主要分為CAR-T、CAR-NK、TIL以及TCR-T等類型。其中,CAR-T技術(shù)是目前最成熟,臨床應(yīng)用最廣泛的細胞治療技術(shù)。截至2022年,CAR-T研發(fā)管線數(shù)量達到1432個,占比最高。
CAR-T技術(shù)目前已發(fā)展至第二代,由于新增了共刺激信號,CAR-T細胞在患者體內(nèi)的擴增能力顯著增強,存活的時間也更長,從而顯著提升了其清除腫瘤細胞的能力。
科濟藥業(yè)(02171.HK)董事長李宗海博士對第一財經(jīng)表示,第二代CAR-T細胞擴增能力的大幅提升是一個非常關(guān)鍵的創(chuàng)新,這使得一些CAR-T產(chǎn)品在血液瘤領(lǐng)域可以達到90%以上的有效率,有50%以上的患者在注射一針后完全緩解,并有較高比例的患者實現(xiàn)五年以上的無病生存,而這還是主要來自于末線治療所取得的成果。
李宗海認為,包括CAR-T、CAR-NK、TIL等在內(nèi),目前各種細胞治療技術(shù)各有長處,互為補充,但從綜合發(fā)展?jié)摿砜矗珻AR-T仍將是主流技術(shù)。經(jīng)過CAR-T技術(shù)改造的免疫細胞具有極強的擴增能力,僅僅注射一針后即可達到對腫瘤細胞“斬草除根”的強大療效。同時,CAR-T還具有制成通用劑型的潛力,即同種異體CAR-T,這使得其商業(yè)化應(yīng)用前景更為可觀。
4.3 實體瘤拓展
盡管CAR-T技術(shù)在血液瘤治療領(lǐng)域取得了巨大的成功,但由于血液瘤治療本身市場規(guī)模相對較小,市場需求相對有限。根據(jù)WHO數(shù)據(jù),2021年全球新發(fā)癌癥1975.8萬例,其中有90%為新發(fā)實體瘤患者,血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例,占比不到10%。
通過技術(shù)迭代加快向?qū)嶓w瘤等其他領(lǐng)域拓展,已成為細胞治療行業(yè)最重要的重要發(fā)展目標之一。
李一丁表示,CAR-T在自身免疫疾病領(lǐng)域的治療已有進展,已經(jīng)有紅斑狼瘡的患者使用細胞療法獲得了治愈,相信在這個領(lǐng)域未來會獲得突破;而在實體瘤治療方面,PD1聯(lián)用細胞治療的臨床試驗已經(jīng)在進行中,相信會獲得不錯的療效。
“實體瘤與血液瘤最大的不同,是其腫瘤微環(huán)境更為惡劣,CAR-T更難侵入腫瘤組織,這也是目前CAR-T技術(shù)研發(fā)的主要攻關(guān)方向。目前第四代CAR-T技術(shù)就更多聚焦于如何讓藥物在實體瘤微環(huán)境內(nèi)更好地發(fā)揮癌細胞清除功能。”李宗海稱。
據(jù)介紹,第四代CAR-T技術(shù)主要目標是通過在CAR結(jié)構(gòu)中添加IL-12、IL-15、IL-18等可控性自殺基因及促炎癥細胞因子,實現(xiàn)對CAR-T細胞在體內(nèi)存活實現(xiàn)的可控,并進一步增強殺傷實體瘤的效果。
同時,包括科濟藥業(yè)在內(nèi),也有一些二代CAR-T產(chǎn)品正在推動實體瘤治療方面的臨床試驗,尤其是國內(nèi)企業(yè)走在前列。李宗海表示,CAR-T實體瘤藥物研究的最終目標是實現(xiàn)病人的完全治愈,而非延長生存期,這使其相較于現(xiàn)有腫瘤治療藥物最大的不同和優(yōu)勢所在,“目前CAR-T針對實體瘤的治療主要應(yīng)用于末線病人,不僅腫瘤環(huán)境更差,自體T細胞也更加老化,但即使這樣,CAR-T療效依然很好,從科濟目前的臨床案例中可以找到通過CAR-T治療實現(xiàn)三年以上無病生存的實體瘤患者,這也使得我們對于這項技術(shù)充滿希望。未來如果能夠應(yīng)用于早線實體瘤治療,或可達到較為可觀的治愈率效果。”
未來隨著實體瘤治療方面的技術(shù)突破、治療線數(shù)的前移,細胞治療市場前景被持續(xù)看好。灼識咨詢預(yù)計,2030年中國CAR-T藥物市場規(guī)模達到325億元,2025-2030年復(fù)合年增長率預(yù)計為45.4%。
4.4 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
2017年,CFDA發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則》,包括CAR-T在內(nèi)的細胞治療產(chǎn)品被正式確立作為藥品進行監(jiān)管,行業(yè)進入有序發(fā)展的良性循環(huán)。此后多項支持政策,也有力推動了國內(nèi)細胞治療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。
目前國內(nèi)布局細胞治療領(lǐng)域的企業(yè)眾多,主要分布地區(qū)集中在上海、北京和江蘇蘇州。上市公司有科濟藥業(yè)、藥明巨諾(02126.HK)、信達生物(01801.HK)、亙喜生物(GRCL.O)以及傳奇生物(LEGN.O),此外恒潤達生已披露招股說明書,有望成為首家在科創(chuàng)板上市的細胞治療公司。
在政策的大力支持下,國內(nèi)細胞治療整體研究進度靠前,是創(chuàng)新藥諸多細分領(lǐng)域中,為數(shù)不多領(lǐng)跑全球的賽道。李宗海介紹稱,國內(nèi)細胞治療企業(yè)在CAR-T技術(shù)、給藥方式、實體瘤靶點等方面的探索,均處于全球領(lǐng)先水平。
2021年,NMPA先后批準復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾(2126.HK)的瑞基奧侖賽注射液上市,兩者成為國內(nèi)首先獲批的CAR-T細胞療法產(chǎn)品。2022年3月,傳奇生物西達基奧侖賽獲批于美國上市,同年6月、10月,馴鹿生物/信達生物(1801.HK)的伊基侖賽注射液、科濟藥業(yè)澤沃基奧侖賽注射液先后申請在國內(nèi)上市。
在實體瘤的細胞治療探索方面,科濟藥業(yè)靶向Claudin18.2的CAR-T藥物CT041近日已啟動在美國的II期臨床試驗患者入組,治療肝癌實體瘤的GPC3 CAR-T藥物 CT011也已完成I期臨床試驗,李宗海稱,Claudin18.2CAR-T藥物臨床研究進度全球領(lǐng)先,有望在2024年向中國國家藥監(jiān)局提交新藥上市申請。
4.5 發(fā)展瓶頸:價格高昂亟待降本
CAR-T治療目前最被詬病的是其高昂的價格,目前用于治療的CAR-T細胞僅能通過患者自身的T細胞進行制作,一個批次的產(chǎn)品僅能用于一位患者,生產(chǎn)效率低下且成本高昂,動輒上百萬元的治療費用,成為限制CAR-T需求釋放的重要因素。
除了通過提升生產(chǎn)效率,控制管理成本等方式,推動異體CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)是實現(xiàn)細胞治療產(chǎn)品最為有效的途徑。
研究發(fā)現(xiàn),異體CAR-T細胞可能會攻擊宿主組織,同時也會受到宿主免疫系統(tǒng)的攻擊,因此目前尚難起到自體CAR-T那樣良好的效果。目前主流的異體CAR-T治療,是通過基因工程敲除T細胞部分基因,降低GVHD(宿主抗移植物的反應(yīng))以及宿主的免疫排斥,但依然存在一定安全隱患。“這需要不斷的臨床試驗和技術(shù)改進,異體CAR-T的規(guī)模化應(yīng)用究竟能達到什么水平,需要花多長時間,都還難以定論。”李宗海稱,目前行業(yè)內(nèi)的研發(fā)目標,是將異體CAR-T治療的生產(chǎn)成本降至數(shù)萬元乃至數(shù)千元。
異體細胞治療已成為國內(nèi)企業(yè)的主要突破方向,其中,亙喜生物在異體CAR-T細胞療法領(lǐng)域的研究較為領(lǐng)先,用于治療CD19陽性急性B淋巴細胞白血病的GC007g注射液于2020年4月獲批臨床,是國內(nèi)首個獲批臨床的異體CAR-T療法,目前已進入II期臨床試驗。
5.AI制藥:等待臨界點
AI制藥是目前創(chuàng)新藥領(lǐng)域最為前沿的技術(shù)之一。
基于AI技術(shù)與創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的契合程度,藥物研發(fā)被認為是AI技術(shù)絕佳的應(yīng)用場景之一。國內(nèi)AI制藥龍頭英矽智能聯(lián)席CEO任峰博士對第一財經(jīng)表示,隨著數(shù)據(jù)的積累和算法的優(yōu)化,AI制藥技術(shù)目前已經(jīng)有了很強的創(chuàng)新性,其設(shè)計的藥物分子結(jié)構(gòu)很多時候已超過了人類的想象范圍。
AI技術(shù)的應(yīng)用已在諸多領(lǐng)域讓人類相形見絀,在藥物研發(fā)領(lǐng)域,是否也將實現(xiàn)對研發(fā)人員的全面替代?又將如何影響全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?
5.1 優(yōu)勢:改變“倒摩爾”現(xiàn)狀
創(chuàng)新藥物研發(fā)雖然可能帶來豐厚回報,但整個研發(fā)過程卻漫長而又昂貴,并且這一領(lǐng)域還遵循“倒摩爾定律(Erooms’Law)”:大約每九年,藥物研發(fā)的成本會翻倍。根據(jù)Pharma projects數(shù)據(jù),全球新藥平均研發(fā)成本從2010年的11.9億美元上升至2020年的25.1億美元。即使如此,目前一款新藥最終能夠成功上市的概率依然十分小。
AI技術(shù)的引入有望改變這一現(xiàn)狀。這主要因為,傳統(tǒng)藥物研究更多建立在經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,人是主要決定因素,也是干擾因素。AI技術(shù)憑借數(shù)據(jù)和算法建立優(yōu)勢,可以很大程度上避免這些干擾。根據(jù)英偉達公開資料,使用AI技術(shù)可使藥物早期發(fā)現(xiàn)所需時間縮短至1/3,成本節(jié)省至1/200。
全球首家將AI設(shè)計藥物推進到臨床階段的公司是英國的Exscientia,該公司成立于2012年。2017年,賽諾菲與Exscientia達成2.5億歐元的高額合作,AI制藥的價值開始逐漸被市場認可。2016-2020年,海外大型藥企和AI制藥公司合作案例由28起一路增長至133起;其間在2018年,全球AI制藥領(lǐng)域的投資額達到高峰,較2014年增長了15倍。
2020年初,Exscientia報告了第一個進入臨床試驗的AI設(shè)計的候選藥物,同年11月30日,谷歌旗下人工智能技術(shù)公司DeepMind所創(chuàng)建的人工智能系統(tǒng)Alphafold將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的精度提高到了原子水平,基本解決了困擾科學家數(shù)十年之久的“蛋白質(zhì)折疊問題”。
這一系列進步意味著海外AI制藥實現(xiàn)了從0到1的飛躍,成為近年來AI制藥的高光時刻,也推動中國AI制藥產(chǎn)業(yè)迎來快速發(fā)展。
5.2 技術(shù)路徑:生成式AI更具創(chuàng)新性
AI制藥分為兩個技術(shù)路徑,其一是利用AI的歸納推理能力和算力優(yōu)勢,以物理計算為核心,通過對分子動力學、分子動態(tài)變化進行模擬計算,演繹現(xiàn)有的分子結(jié)構(gòu),加速篩選優(yōu)化先導物。
林偉表示,在分子篩選環(huán)節(jié),AI技術(shù)的暴力窮舉優(yōu)勢非常大,但要想完全釋放這個優(yōu)勢,還需要極其確定的“序列-結(jié)構(gòu)-功能”的相互關(guān)系,需要很高的預(yù)測精度,“在預(yù)測的精準度跨過某個臨界點前,AI制藥的相對優(yōu)勢只存在理論中,一旦在底層數(shù)據(jù)庫和算法的支持下跨過這個臨界點,AI制藥很可能會給整個藥物行業(yè)帶來巨大的變化。”
另一個技術(shù)路徑是類似于ChatGPT的生成式人工智能,是基于經(jīng)驗和大數(shù)據(jù)的訓練,快速設(shè)計全新的分子結(jié)構(gòu),這一路徑的AI系統(tǒng)創(chuàng)新性相對更強。英矽智能的Pharma.AI即是這一類型。
任峰對第一財經(jīng)表示,隨著數(shù)據(jù)的積累和算法的優(yōu)化,生成式人工智能在制藥領(lǐng)域已經(jīng)擁有了很強的創(chuàng)新性,“AI設(shè)計的分子結(jié)構(gòu)很多時候已經(jīng)超過了藥物化學家的想象范圍,未來AI制藥研發(fā)能力將遠遠超過人類藥物專家。”
不過任峰也表示,目前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的人工智能大數(shù)據(jù)主要來自公開數(shù)據(jù),當前階段的數(shù)據(jù)訓練水平尚不足以支持系統(tǒng)作出自主判斷,依然屬于“弱 智能”,專業(yè)人員的判斷不可或缺。
任峰稱,未來AI制藥企業(yè)將逐漸由算法優(yōu)越性的比拼轉(zhuǎn)向數(shù)據(jù)的競爭,數(shù)據(jù)資源更具優(yōu)勢的一方將獲得領(lǐng)先地位,“包括英矽在內(nèi),很多AI制藥公司都已開始建立自己的智能化濕實驗室,用于產(chǎn)生更多獨有的數(shù)據(jù),進一步幫助AI系統(tǒng)訓練。”
5.3 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)分布
目前傳統(tǒng)制藥公司在AI技術(shù)已有涉獵,但步伐相對謹慎,初創(chuàng)公司是國內(nèi)AI制藥產(chǎn)業(yè)的主力軍,其中有不少已經(jīng)在藥物的臨床前研究方面獲得了不小的突破。
2019年,英矽智能宣布,利用自主開發(fā)的人工智能(AI)系統(tǒng)構(gòu)思和設(shè)計的新藥物分子結(jié)構(gòu),已合成并在小鼠中成功測試了一種主要候選藥物。該系統(tǒng)設(shè)計分子的時間僅需21天,設(shè)計、合成和驗證的總時間約為46天,成本僅為15萬美元,相比之下傳統(tǒng)方法需要耗時8年多,耗資數(shù)千萬美元。
據(jù)了解,英矽智能首款自主研發(fā)的小分子抑制劑SM3091目前已經(jīng)分別向中美藥品監(jiān)管部門提價了臨床試驗申請(IND)。據(jù)公司披露的最新公告,5月25日,該申請正式獲得FDA批件。
從區(qū)域分布來看,由于AI制藥公司多以軟件技術(shù)作為核心競爭力,企業(yè)主要云集在軟件產(chǎn)業(yè)相對發(fā)達的北京地區(qū),上海、深圳、杭州的AI制藥產(chǎn)業(yè)也已初具規(guī)模。相比之下,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)達的蘇州地區(qū),在AI制藥方面的發(fā)展尚未出現(xiàn)明顯的優(yōu)勢。
整體來看,由于起步相對較晚,國內(nèi)AI制藥產(chǎn)業(yè)在研發(fā)管線、訂單規(guī)模以及融資規(guī)模等各方面,都還處于追趕階段。
研發(fā)管線上,目前全球已有81個進入臨床的AI制藥研發(fā)管線,90%以上以歐美企業(yè)為主;訂單規(guī)模來看,Exscientia等國外AI制藥公司近幾年已先后與MNC簽訂了諸多訂單,訂單規(guī)模動輒數(shù)十億美元,首付款規(guī)模從數(shù)千萬美元到上億美元不等,國內(nèi)企業(yè)尚無法企及。
融資規(guī)模上,國內(nèi)AI制藥行業(yè)的融資高峰出現(xiàn)在2020-2021年。2020年,國內(nèi)AI制藥龍頭之一的晶泰科技獲得3.188億美元C輪融資,創(chuàng)下當時業(yè)內(nèi)融資額的全球最高紀錄。這一年,國內(nèi)AI制藥領(lǐng)域投融資規(guī)模暴增7倍至31億元人民幣。2021年,20余家國內(nèi)AI制藥企業(yè)斬獲近百億元融資,其中燧坤智能完成超億元人民幣A輪融資,未知君完成近1億美元B輪系列融資,英矽智能完成2.55億美元C輪融資等。
任峰表示,“綜合來看,國內(nèi)AI制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展依然落后國外,但不明顯,差距在2-3年左右。”
5.4 商業(yè)模式
AI制藥企業(yè)的商業(yè)模式主要分為三種,即AI SaaS軟件服務(wù)、AI+CRO及AI+Biotech。據(jù)藥智局及蛋殼研究院統(tǒng)計,2022年國內(nèi)AI制藥公司中,31%的公司選擇兼容其中兩種商業(yè)模式,只有8%選擇僅AI SaaS的商業(yè)模式。
導致這一現(xiàn)象的主要原因是AI SaaS業(yè)務(wù)的收入規(guī)模過低。據(jù)了解,目前AI SaaS市場份額最高的薛定諤(80%左右),2022年上半年軟件業(yè)務(wù)收入約為0.63億美元。有業(yè)內(nèi)人士透露,一般企業(yè)軟件授權(quán)費一年能達到幾百萬美元就已相當可觀,相對于藥物研發(fā)獲得的動輒千萬甚至上億美元的收益,可以說是不值一提。
基于AI技術(shù)在臨床前研究領(lǐng)域的巨大應(yīng)用潛力,不少企業(yè)選擇了AI+CRO模式,不過有觀察人士對第一財經(jīng)表示,隨著藥明等CXO龍頭開始積極布局AI技術(shù)平臺,AI+CRO模式未來競爭可能加劇,因為傳統(tǒng)CRO企業(yè)無論是實驗數(shù)據(jù)還是資金等都更具優(yōu)勢,中小型AI+CRO企業(yè)或?qū)⒚媾R挑戰(zhàn)。
為尋求更高的產(chǎn)品附加值和發(fā)展空間,英矽智能選擇的是AI+Biotech模式。任峰表示,在此商業(yè)模式下,公司獲得可觀首付款的同時,可以借助大型藥企在臨床試驗、銷售方面的優(yōu)勢推進管線研究,并獲得持續(xù)的里程碑付款和銷售分成,隨著研發(fā)管線的不斷增多,會形成長尾效應(yīng),為公司帶來持續(xù)的收入。同時,一旦在研項目成功上市,也會進一步驗證公司AI平臺的有效性,進一步推動公司發(fā)展。
5.5 發(fā)展瓶頸:仍待臨床驗證
一款新藥是否成功最終還是需要通過上市銷售來驗證,而AI制藥雖然想象空間巨大,但到目前為止尚未有AI技術(shù)輔助研發(fā)的藥物實現(xiàn)上市。
據(jù)統(tǒng)計,81個進入臨床階段的AI藥物中,多數(shù)也處于臨床早期,僅有極個別藥物進入臨床II期研發(fā)階段。
更令業(yè)界擔憂的是,包括全球首個由AI設(shè)計的分子DSP-1181在內(nèi),已有多款A(yù)I輔助研發(fā)藥物被曝因臨床表現(xiàn)不佳而終止研究,一時間質(zhì)疑頻出,甚至有觀點認為“AI藥物解決方案實際交付能力不足”,這給AI制藥行業(yè)蒙上了一層陰影。
有業(yè)內(nèi)人士對第一財經(jīng)表示,AI技術(shù)更多被用于藥物發(fā)現(xiàn)等公開數(shù)據(jù)充沛,且可以通過虛擬試驗獲得結(jié)果的環(huán)節(jié)(干試驗),在臨床試驗等階段更多還是要依靠人來完成相關(guān)工作。這意味著臨床試驗階段,AI制藥與普通藥物研發(fā)企業(yè)沒有區(qū)別,相關(guān)過程漫長且充滿失敗的風險。
賽迪顧問預(yù)計,到2023-2025年,將會有一批AI研發(fā)的藥物進入素有“死亡之谷”之稱臨床二期,到2026-2027年才會出現(xiàn)首個上市的AI制藥產(chǎn)品。
任峰表示,一旦AI技術(shù)輔助研發(fā)的藥物完成臨床試驗獲批上市,將是下一階段行業(yè)發(fā)展的標志性事件,將給整個行業(yè)帶來下一波快速發(fā)展機會,也會推動更多傳統(tǒng)藥企加速向AI制藥轉(zhuǎn)型。
6.結(jié)語
總體而言,我國腫瘤治療未滿足臨床需求十分可觀,給國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)帶來巨大的市場空間。隨著政策的持續(xù)完善以及國內(nèi)醫(yī)藥制造產(chǎn)業(yè)鏈逐漸成熟,我國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)有望持續(xù)快速發(fā)展。選擇合適的臨床和商業(yè)化策略,在細分賽道占得先機的創(chuàng)新藥企,有望不斷脫穎而出。
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