長期以來,作為創(chuàng)新藥上市的“最后一公里”,臨床試驗周期漫長、過程復(fù)雜、不確定性因素多等,成為創(chuàng)新藥在患者可及性上的最大阻礙之一。
如何進(jìn)一步解決上述問題?
日前,國家藥監(jiān)局藥審中心(CDE)發(fā)布《藥物臨床試驗方案審評工作規(guī)范(征求意見稿)》(下稱《工作規(guī)范》),針對臨床試驗方案的溝通交流、各類注冊申請作出進(jìn)一步規(guī)定,并提高相關(guān)審評質(zhì)量。這也是繼2018年7月《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》出臺后,在相關(guān)機(jī)制上的一次重要調(diào)整。
(相關(guān)資料圖)
“這一《工作規(guī)范》將使藥物在臨床試驗端做得更加充分、也更扎實。”多位藥企及業(yè)內(nèi)人士對第一財經(jīng)表示,藥物臨床試驗方案的“門檻”提高了,藥企不會面臨巨大的、顛覆性的方案調(diào)整,但相關(guān)工作會更細(xì)致。
對藥企影響幾何
臨床試驗方案,是承載臨床試驗?zāi)康?、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織實施等詳細(xì)內(nèi)容的文件;關(guān)乎藥物臨床試驗的質(zhì)量、受試者安全、和高品質(zhì)數(shù)據(jù)。
事實上,此次《工作規(guī)范》將“溝通交流中臨床試驗方案的提交與回復(fù)”囊括了藥物的各個研發(fā)階段或情形,并細(xì)分為五種情況:臨床試驗申請前的溝通交流、確證性(或關(guān)鍵性)臨床試驗前的溝通交流、臨床試驗期間的其他溝通交流、對于附條件批準(zhǔn)上市的溝通交流、和會議紀(jì)要或書面回復(fù)意見的撰寫。
該《工作規(guī)范》對于藥企影響幾何?
曙方醫(yī)藥一位臨床醫(yī)學(xué)事務(wù)高級總監(jiān)告訴記者,在“臨床試驗申請前溝通交流”方面,該《工作規(guī)范》有著非常重要的指導(dǎo)作用,“對于創(chuàng)新藥研來說,藥企無論是在適應(yīng)癥的選擇、入組方式、受試者人數(shù)、使用劑量等都沒有可供參考的對象,完全是‘摸著石頭過河’,而一旦有了藥審中心專家的提前介入指導(dǎo)交流,可以得到對于所遞交的臨床試驗方案更確切、清晰的指導(dǎo),這是較之前的一個最大的變化。”
該總監(jiān)表示,雖然臨床試驗的周期可能會加長,但其中的試驗過程會更扎實,質(zhì)量也會更高,“鑒于罕見病藥物研發(fā)的復(fù)雜性,一些多學(xué)科領(lǐng)域如臨床藥理、藥理毒理、統(tǒng)計等的深度溝通就會更加重要,因此,建議可以在一些重要的溝通節(jié)點如首次新藥臨床試驗前、關(guān)鍵性臨床試驗前時,可以讓企業(yè)自主選擇采用哪種溝通形式,當(dāng)面溝通的效果會優(yōu)于書面答復(fù)好。”
記者還注意到,《工作規(guī)范》中對于“臨床試驗方案變更”也是一大變化并規(guī)定了三種情形。
該總監(jiān)也告訴記者,藥物臨床試驗通常會經(jīng)歷數(shù)年的周期,而《工作規(guī)范》中對于“方案變更”是否需要提交藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的要求更加明確,“一方面,實質(zhì)性變更,如果是增加受試者安全性風(fēng)險的變更需要提交補(bǔ)充申請;如果是顯著影響試驗科學(xué)性數(shù)據(jù)完整性等的變更需要提交溝通;另一方面,非實質(zhì)性變更可以直接實施等。”
記者了解到,曙方醫(yī)藥在近日剛剛獲得一款用于杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)及其他罕見病適應(yīng)癥的藥物獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
為此,該總監(jiān)也表示,由于罕見病領(lǐng)域藥物在臨床使用上的迫切性,以及面臨多重不確定因素,建議CDE可以為罕見病臨床試驗方案設(shè)立優(yōu)先通道,“目前在NDA新藥注冊申報階段有對罕見病的優(yōu)先審評,我們希望在臨床試驗方案審評的各個階段從臨床試驗申請前(preIND)階段開始都有罕見病優(yōu)先審評渠道,從而提高我國罕見病藥物研發(fā)的效率。”
對于《工作規(guī)范》帶來的影響,一家聚焦腫瘤免疫生物藥的注冊部門負(fù)責(zé)人告訴記者,此次《工作規(guī)范》給予業(yè)界的最大信號,是重申了藥企在提出臨床試驗申請全過程的流程與機(jī)制,而這也意味著,相關(guān)溝通交流會更細(xì)致、嚴(yán)格,藥企則需要做足充分準(zhǔn)備。
國家藥監(jiān)局今年6月發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗進(jìn)展年度報告(2021年)》(下稱《年度報告》)顯示,2021年,中國藥物臨床試驗登記數(shù)量為3358項,較2020年總體增長近30%。其中,化學(xué)藥占比為70.8%,生物制品占比26.7%,中藥占比2.4%。
為此,該負(fù)責(zé)人也解釋,大分子藥與小分子藥也有臨床試驗上的不同,“一方面,大分子不像小分子的分子結(jié)構(gòu)明確,其不但在藥學(xué)原理更復(fù)雜一些,在生產(chǎn)過程中也會有許多變化,需要更多證據(jù)來證明變化的合理性、安全性;另一方面,大分子藥盡管在臨床有效性評價上沒有問題,但也可能會產(chǎn)生一定的免疫原性。”
難點在于受試者招募
《工作規(guī)范》的制定對于醫(yī)藥行業(yè)又有哪些影響?
一家從事藥物臨床試驗外包服務(wù)機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人告訴記者,上述《工作規(guī)范》實際上降低了申辦方的風(fēng)險。在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就III期臨床試驗方案溝通之后,由于審批標(biāo)準(zhǔn)更加透明,雙方對審批標(biāo)準(zhǔn)的理解一定程度上會拉平。同時,CDE也分擔(dān)了一部分確證試驗設(shè)計的風(fēng)險。
“我們在此類項目的承接上會面臨更大挑戰(zhàn)。”該負(fù)責(zé)人說,未來,II期轉(zhuǎn)III期的間隔期會延長,對于III期臨床試驗方案的高要求,也間接需要對外包服務(wù)機(jī)構(gòu)在醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計、運營上具備一定實力。而如果III期臨床試驗方案出現(xiàn)問題比較多,甚至都會不批準(zhǔn)開展后續(xù)工作。”
該負(fù)責(zé)人還表示,挑戰(zhàn)還在于,要協(xié)助藥企將I期、II期臨床試驗做得發(fā)更充分,“探索不充分的話,也別想蒙混過去。因此,這也基本杜絕了申辦方盲目開展III期(先斬后奏)的可能性。”
市場如何看待?浩悅資本副總裁、創(chuàng)新醫(yī)藥組聯(lián)系負(fù)責(zé)人康子圣則表示,上述《工作規(guī)范》意味著藥企在獲得臨床試驗“里程碑”的速度會慢下來,市場中生物醫(yī)藥企業(yè)的估值也不會如此前那么瘋狂,相關(guān)市場預(yù)期會更平衡;但同時藥企的臨床試驗會做得更扎實,這對投資機(jī)構(gòu)來說也更“穩(wěn)”。
康子圣稱,《工作規(guī)范》避免了一些原先存在僥幸心理的藥企,比如本該做隨機(jī)雙盲的臨床試驗方案,但藥企僅做了單臂試驗,或者本該用陽性藥物做頭對頭比較,但藥企用安慰劑組來替代等,“這些可能會有的不規(guī)范,應(yīng)該不會造成療效或者安全問題,影響更多的還是藥企本身,這在于如果早期臨床試驗方案設(shè)計得不是很全面,等數(shù)據(jù)遞交后,CDE還是會要求補(bǔ)齊(數(shù)據(jù)),這不但給監(jiān)管機(jī)構(gòu)除了難題,也浪費自身時間。”
記者還注意到,《年度報告》顯示, 總體上,超半數(shù)試驗(51.4%)可在6個月內(nèi)啟動受試者招募。從化學(xué)藥和生物制品來看,在6個月內(nèi)啟動受試者招募的比例分別為51.2%和58.1%。
“藥物臨床試驗周期一般在5至7年時間,也存在啟動臨床試驗耗時長的問題,但準(zhǔn)確地說,應(yīng)該是符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者不好找,因為每一個階段臨床試驗都有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)。”康子圣說, 這需要科學(xué)家、醫(yī)生、患者、藥企、臨床試驗服務(wù)外包機(jī)構(gòu)等的共同協(xié)作。
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