打破蛋白靶點(diǎn)“不可成藥”限制,靶向蛋白降解技術(shù)為一些“無藥可治”的疾病帶來全新潛力治療手段,其中PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)路徑已取得重大突破,是目前發(fā)展最快、優(yōu)勢(shì)最為突出蛋白降解技術(shù)路徑。
2021年以來,全球PROTAC藥物產(chǎn)業(yè)化步伐持續(xù)加快,國內(nèi)也有7款自研藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為,未來在全球腫瘤治療及其他重大疾病治療領(lǐng)域,PROTAC將逐漸占有一席之地,有望成長為下一個(gè)PD-1,擁有千億美元市場前景。
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青僑陽光基金經(jīng)理林偉接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)則稱,藥物都是跨界混戰(zhàn),就看誰的有效性強(qiáng),尚不確定PROTAC是否有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。他介紹,PROTAC被看重主要是變革了小分子化藥的成藥方式,原來化藥的設(shè)計(jì)都是“堵槍口”,而PROTAC原則上說是“抱住槍,然后扔進(jìn)回收熔爐”,理論上所有蛋白都可以用這個(gè)辦法降解掉。
打破“不可成藥”限制,靶向蛋白降解技術(shù)獲突破
傳統(tǒng)小分子或抗體藥物主要通過長期占據(jù)靶向蛋白質(zhì)活性位點(diǎn),實(shí)現(xiàn)特定蛋白功能的阻斷,抑制致病細(xì)胞生長復(fù)制達(dá)到治療效果。然而由于蛋白結(jié)構(gòu)存在局限性,目前20000種人類蛋白質(zhì)中,80%以上具有“不可成藥性”,剩余可靶向蛋白質(zhì)中也存在易產(chǎn)生耐藥性突變等問題,這成為限制小分子靶向藥物進(jìn)一步發(fā)展的主要瓶頸。
在新技術(shù)和新思路推動(dòng)下,針對(duì)“不可成藥”蛋白靶點(diǎn)的新藥研發(fā)近年來取得了一系列進(jìn)展。其中,基于蛋白降解功能研發(fā)新型小分子藥物成為一個(gè)重要方向。
靶向蛋白降解的歷史可以追溯到1992年,目前已有PROTAC、分子膠、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多種蛋白降解技術(shù)技術(shù)陸續(xù)出現(xiàn)。
其中,PROTAC是一種基于泛素-蛋白酶系統(tǒng)而發(fā)展的一種蛋白降解新技術(shù),其重要組成部分E3連接酶配體被發(fā)現(xiàn)是這一技術(shù)路徑最為重要的突破,標(biāo)志著改善PROTAC分子成藥性成為可能。在2015年第二個(gè)E3連接酶——HVL被發(fā)現(xiàn)后,全球PROTAC研究項(xiàng)目激增,成為目前發(fā)展最快的蛋白降解技術(shù)路徑之一。
不同于傳統(tǒng)小分子靶向藥物,PROTAC分子短暫附著后即可觸發(fā)靶蛋白泛素化反應(yīng),進(jìn)而通過人體自帶的蛋白處理系統(tǒng)(泛素-蛋白酶體系統(tǒng))降解致病蛋白。由于可以降解近80%人體細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì),PROTAC技術(shù)路徑相較于其他蛋白降解技術(shù)擁有更為廣泛的應(yīng)用前景,尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域。
例如,通過對(duì)BET蛋白進(jìn)行降解,可以抑制腫瘤細(xì)胞生長,通過對(duì)FAK(PTK2)蛋白進(jìn)行降解,可以抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。此外,通過降解突變型融合蛋白,還能夠有效改善靶蛋白突變引起的耐藥性問題。
海創(chuàng)藥業(yè)(688302.SH)董秘辦相關(guān)人士對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示,PROTAC技術(shù)預(yù)計(jì)能為更多未滿足的臨床需求、“無藥可治”的疾病提供全新治療手段,有望在全球腫瘤治療市場中逐步占據(jù)可觀市場份額,并在病毒感染、神經(jīng)退行性疾病等治療領(lǐng)域展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)。作為國內(nèi)最早探索PROTAC相關(guān)領(lǐng)域的企業(yè)之一,該公司認(rèn)為PROTAC藥物有望成為PD-1一樣的重磅療法。
據(jù)悉,目前PROTAC藥物研發(fā)覆蓋較多的是ER(雌激素受體)、AR(雄激素受體)、BTK(布魯頓氏酪氨酸激酶)等成熟藥物靶點(diǎn),適應(yīng)癥分別為前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。綜合弗若斯特沙利文等機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì),到2024、2025年,乳腺癌、前列腺癌藥物市場規(guī)模分別有望達(dá)到475億美元和233億美元,BTK藥物市場有望達(dá)到219億美元,僅這三個(gè)適應(yīng)癥就擁有近千億美元市場空間。
巨頭加碼,PROTAC路徑進(jìn)展最快
靶向蛋白降解技術(shù)受到關(guān)注以來,一批專注于開發(fā)蛋白降解劑的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、KymeraTherapeutics等相繼成立,推動(dòng)多款蛋白降解劑進(jìn)入臨床研究并獲得初步積極數(shù)據(jù)。同時(shí),羅氏、輝瑞等制藥巨頭也開始在該領(lǐng)域持續(xù)加碼。
截至2022年7月,全球尚未有蛋白降解藥物獲批上市,在研藥物中PROTAC路徑進(jìn)展最快,共17款PROTAC藥物進(jìn)入臨床,173款藥物處于臨床前階段。其中,中國有7款藥物進(jìn)入I期臨床。
據(jù)悉,目前PROTAC藥物研發(fā)主要覆蓋的三大靶點(diǎn)中,AR在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用,是已被臨床證明的靶點(diǎn),但在治療過程中會(huì)產(chǎn)生多種突變而導(dǎo)致耐藥。科學(xué)界曾嘗試多種手段降解AR蛋白,此前均未成功。PROTAC技術(shù)為直接降解AR及其剪切突變體提供了巨大可能。
PROTAC領(lǐng)域領(lǐng)先廠商Arvinas即是“主攻”AR,其開發(fā)的ARV-110是全球首款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PROTAC藥物。2022年2月,Arvinas宣布該藥物在臨床試驗(yàn)中持續(xù)顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據(jù),并計(jì)劃在年內(nèi)啟動(dòng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。
國內(nèi)廠商中,開拓藥業(yè)(09939.HK)、海創(chuàng)藥業(yè)等也均在布局AR靶點(diǎn)。海創(chuàng)藥業(yè)產(chǎn)品管線覆蓋AR及AR-sv,包括AR信號(hào)通路(AR上游、AR本身、野生型AR及AR突變體)。
國內(nèi)PROTAC化合物陸續(xù)進(jìn)入臨床
目前整體來看,海外PROTAC藥物研發(fā)進(jìn)度靠前。不過隨著國內(nèi)資本對(duì)PROTAC技術(shù)關(guān)注度提升,該領(lǐng)域已陸續(xù)取得諸多前沿進(jìn)展,開拓藥業(yè)、海思科(002563.SZ)、海創(chuàng)藥業(yè)等藥企的PROTAC化合物已陸續(xù)進(jìn)入臨床階段。
其中,海創(chuàng)藥業(yè)目前已申請(qǐng)PROTAC技術(shù)相關(guān)全球發(fā)明專利近30項(xiàng)。公司自主研發(fā)的口服PROTAC藥物HP518是中國首個(gè)進(jìn)入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物,已在澳大利亞的I期臨床實(shí)驗(yàn)中完成首例患者給藥。
該公司對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示,目前PROTAC管線中除HP518之外,還有靶向AR-sv的HC-X029等產(chǎn)品,HC-X029能同時(shí)降解全長AR和AR剪切突變體包括AR-v7,預(yù)期具有解決目前臨床藥物耐藥問題的潛力;同時(shí),公司還將向其他癌種拓展管線布局。
海思科擁有超過20個(gè)PROTAC項(xiàng)目,布局的靶點(diǎn)有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK為靶點(diǎn)的HSK29116進(jìn)展最快,已于2021年4月啟動(dòng)臨床,成為該公司Protac研發(fā)平臺(tái)首個(gè)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品。東吳證券表示,與已上市BTK抑制劑相比,HSK29116有望在靶點(diǎn)選擇性和BTK耐藥突變等方面取得突破,為B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來新的選擇。據(jù)悉該公司計(jì)劃在2022年完成2個(gè)PROTAC項(xiàng)目的IND申報(bào)。
值得注意的是,雖然業(yè)界預(yù)計(jì)PROTAC產(chǎn)業(yè)即將進(jìn)入“收獲期”,但海創(chuàng)藥業(yè)認(rèn)為,當(dāng)前PROTAC藥物研發(fā)及大規(guī)模商業(yè)化依然存在三大挑戰(zhàn):口服生物利用度及制劑開發(fā)、臨床驗(yàn)證藥效以及可以接受的副作用。據(jù)悉,絕大多數(shù)PROTAC分子口服生物利用度較低,使得口服制劑的研發(fā)極具挑戰(zhàn)性。
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